O tratamento da Síndrome de Sjögren - Parte I

Autores:
Clio P Mavragani
Fellow de Pesquisa Pós-Doc, no Hospital para Cirurgias Especiais em New York, EUA
Niki M Moutsopoulos
Fellow de Pesquisa Pós-Doc no Centro de Infecção Bucal e Imunidade, no Instituto Nacional de Pesquisa Dentária e Craniofacial( do NIH) em Bethseda,EUA 
Haralampos M Moutsopoulos
Professor e Titular do Departamento de Patofisiologia,Faculdade de Medicina,Universidade de Atenas,Grécia

Artigo originalmente publicado no Nat Clin Pract Rheumatol 2006; 2(5):252-261 ,e cedido pelos autores para publicação traduzida no Site  Lágrima-Brasil em 12/07/2006 .Disponível no Site Medscape Medicine (EUA) desde 07/06/2006.

Tradução realizada pelo Dr. Fernando Luiz Brunetti Montenegro

Resumo

A Síndrome de Sjogren (“SS“) é uma doença crônica auto-imune, caracterizada por infiltração linfocítica e mau funcionamento das glândulas exócrinas, que resulta em boca e olhos secos. A Síndrome pode estar presente tanto sozinha (SS Primária) como em um contexto de uma doença do tecido conjuntivo de base (SS secundária). Características sistêmicas, resultando em envolvimento cutâneo, respiratório, renal, hepático, neurológico e vascular geralmente ocorrem. Dois tipos de SS primária são atualmente reconhecidos: uma doença benigna que afeta a qualidade de vida e uma síndrome sistêmica associada com morbidade e mortalidade crescentes, possuindo um alto risco de transformação maligna e que exige controles constantes. O envolvimento ocular, manifesto como uma ceratoconjuntivite seca, é tratado com estimuladores locais e sistêmicos da secreção lacrimal bem como cirurgias de suporte. O tratamento de manifestações orais inclui higiene bucal intensa, prevenção e tratamento de infecções bucais, uso de substitutos de saliva e estimulação local e sistêmica da secreção salivar. Agentes colinérgicos, como a pilocarpina e a cevimelina, são úteis em pacientes com função salivar residual e gotas oculares de ciclosporina parecem causar benefícios. Os imunosupressores sistêmicos estão reservados para as manifestações extraglandulares severas da SS. A terapia anti-células B é um novo e potencial meio para as manifestações glandulares e extraglandulares, como a glomérulonefrite ou as vasculites, associando-se ao tratamento de linfomas decorrentes da SS. A indução de tolerância bucal e modalidades de transferência de genes foram recentemente aplicadas em modelos animais, com resultados promissores.

Introdução

A Síndrome de Sjogren é uma doença autoimmune de progressão lenta,vista em 0,5 a 1% da população e que predominantemente afeta mulheres na meia idade,apesar de poder ocorrer em qualquer idade.Ela é caracterizada por infiltração linfocítica das glândulas exócrinas, principalmente as lacrimais e salivares (Figura 1) resultando numa função secretora comprometida. Simultaneamente, características sistêmicas de natureza cutânea, respiratória, renal, hepática, neurológica e vascular geralmente ocorrem. A Síndrome pode estar presente sozinha (SSPrimária) ou no contexto de uma doença do tecido conjuntivo de base (como SS Secundária). As múltiplas facetas da SS tornam difícil o diagnóstico. Como conseqüência, a Síndrome de Sjogren comumente permanece tanto subdiagnosticada como pode ser diagnosticada vários anos depois do aparecimento dos sintomas. O reconhecimento antecipado desta doença é de importância fundamental para prevenir atrasos no diagnóstico, na avaliação diagnóstica adequada possível e otimizar a intervenção terapêutica.^[1]

Figura 1 - Exemplo de um slide histológico preparado a partir da
biópsia de uma glândula salivar labial que revelou infiltrado
linfocítico em 2 focos separados.

Para ajudar no diagnóstico preciso da síndrome, a comunidade internacional de pesquisa sobre a SS estabeleceu um critério classificatório (Quadro 1)^[2], o qual inclui a avaliação de manifestações subjetivas e objetivas de secura, produção de auto anticorpos contra os complexos ribonúcleoproteicos Ro/SSA e La/SSB, e achados histopatológicos característicos nas glândulas salivares menores [MSG(Inglês)=GSM:glândulas salivares menores (Português)]. Os anticorpos contra Ro/SSA e La/SSB ocorrem em aproximadamente 60% dos pacientes com SS e estão associados com o aparecimento precoce da doença, sua mais longa duração, aumento da parótida, uma freqüência mais alta de manifestações extraglandulares e um infiltrado linfocítico mais intenso das GSM^[3]. Apesar da biópsia das GSM ser tradicionalmente considerada o “padrão dourado” das medidas diagnósticas, os critérios revisados permitem o diagnóstico sem ela, porque os infiltrados linfocíticos podem estar ausentes ou mesmo reduzidos por toxinas ambientais como o tabaco, nas biópsias das GSM em pacientes com SS^[4]. Por fim, os critérios revisados também contribuem para se fazer uma clara distinção entre SS primária e secundária, bem como critérios de exclusão bem definidos^[2].

QUADRO 1 - Critérios internacionais revisados para
o diagnóstico da Síndrome de Sjögren^[2].

Critérios diagnósticos I - Sintomas oculares estão presentes se houver ao menos uma resposta seguinte positiva:   Você tem tido, diariamente nos últimos 3 meses ou mais, problemas persistentes de secura nos olhos? Você tem tido uma sensação recorrente de areia ou cascalho nos olhos? Você usa lágrimas artificiais por mais de três vezes por dia?   II - Sintomas bucais estão presentes se houver ao menos uma resposta seguinte positiva:   Você tem tido uma sensação diária nos últimos 3 meses ou mais de boca seca? Você teve uma glândula salivar inchada, recorrente ou persistente, sendo um adulto? Você ingere freqüentemente líquidos para ajudar a engolir alimentos secos?   III - Evidência objetiva de envolvimento ocular é definida como um resultado positivo para ao menos um dos seguintes testes:   Teste de Schirmer, realizado sem anestesia (≤5 mm em 5 min) Rosa Bengala ou outro índice de olhos secos (≥4 de acordo com o sistema de índice de VAN BIJSTERVELD)   IV – Histopatológico   Sialoadenite linfocítica localizada nas glândulas salivares menores, avaliada por um histopatologista experiente, com um índice no foco≥1, definido como um número de focos linfocíticos (que estão adjacentes aos ácinos mucosos de aparência normal e contém mais de 50 linfócitos) por 4mm2 de tecido glandular.   V - Evidência objetiva de envolvimento de glândula salivar é definida por um resultado positivo de pelo menos um dos seguintes testes diagnósticos:   Fluxo salivar total não estimulado (≤1.5ml em 15 min) A sialografia da parótida mostrando a presença de sialoctase difusa (padrão puncionado, cavitário ou destrutivo),sem evidência de obstrução dos ductos maiores. Cintilografia salivar mostrando retardo na captação, redução da concentração e/ou excreção retardada do elemento-traço.   VI - Presença de auto anticorpos para os antígenos Ro/SSA ou La/SSB, ou ambos, no soro.   Classificação da Síndrome de Sjögren Primária e Secundária Em pacientes sem nenhuma doença associada potencial, a SS primária pode ser definida como a presença de quaisquer quatro dos seis critérios de diagnóstico citados acima, uma vez que tanto o item IV (histopatologia) ou o VI(Sorologia) estejam positivos,ou a presença de quaisquer três dos quatro itens de critérios objetivos (itens III, IV,V,VI). Em pacientes com potencialmente uma doença associada(sem dúvida, outra bem definida doença do tecido conjuntivo),a presença do  I ou II , mais quaisquer dois dos itens  III, IV e V , podem ser considerados como indicadores as Síndrome de Sjögren secundária. Critérios de Exclusão Tratamento radioativo anterior de cabeça e pescoço Infecção por hepatite C AIDS/SIDA Linfoma ou sarcoidose pré-existente Doença no enxerto versus hospedeiro Uso de drogas anticolinérgicas

O prognóstico e o plano de tratamento adequado são aspectos importantes por conta da complexidade e natureza variável da doença. Há poucos anos, os clínicos distinguiam entre dois tipos de SS: numa doença localizada que afeta a qualidade de vida e uma síndrome sistêmica, a qual era associada com morbidade e mortalidade aumentadas, devido ao alto risco de transformação maligna. A SS Sistêmica é definida pela presença de púrpura palpável, crioglobulonemia monoclonal mista e baixos níveis do complemento C4 na sua apresentação^[5].O tratamento para ambos os tipos de SS é empírico. Ainda mais, um plano de controles mais freqüentes e completos é necessário para os pacientes que têm risco aumentado de severidade da doença. Nesta revisão, nós discutimos os tratamentos atualmente disponíveis para as manifestações glandulares e extraglandulares da doença e descrevemos o potencial de futuras terapias.

Tratamento das Manifestações Glandulares

O Componente Ocular da Síndrome de Sjogren

A infiltração linfocítica das glândulas lacrimais podem resultar em um fluxo diminuído e alteração na sua composição, o que, subsequentemente, leva a dano no epitélio da córnea e da conjuntiva, uma condição conhecida como ceratoconjuntivite seca (KCS (Inglês), CCS (Português)^[6]. O diagnóstico é conseguido tanto por medir a produção de lágrimas e a estabilidade do filme lacrimal (pelo uso do Teste de Schirmer e pelo tempo de quebra da lágrima, respectivamente) e por colorir a córnea com o pigmento Rosa-Bengala-- um teste mais específico para diagnosticar a CCS que o Teste de Schirmer^[7] — para avaliar o dano ao epitélio (Figura 2). Como resultado da CCS, os pacientes com SS podem experimentar nos olhos a sensação de corpo estranho, aspereza, irritação, fotosensibilidade e secreções espessas, semelhantes a um cordão, no canto interno, todas levando a um desconforto aumentado e perda visual possível, com considerável incapacidade funcional. Ainda mais, as complicações oculares incluem ulceração e escara na córnea, ceratite bacteriana e infecções nas pálpebras, que exigem cuidado e tratamento oftalmológico constante^[6]. De forma adicional, blefarite ou inflamação das glândulas meibomianas, que produzem a camada lipídea das lágrimas, é freqüentemente encontrada e pode ser tratada com compressas aquecidas, limpeza das pálpebras e um antibiótico local de largo espectro, se necessário^[1].

Figura 2 - Avaliação da córnea e conjuntiva por uma lâmpada
de fenda após pigmentação por fluoresceína.
A) Em um indivíduo normal. (B) Em um paciente com SS primária.
São vistas múltiplas úlceras pequenas (setas) que retêm pigmentos,
as quais são características da ceratoconjuntivite seca. 

Tratamento Tópico do Olho Seco

O tratamento do olho seco se foca primeiramente no alívio dos sintomas e pode incluir terapia de substituição, estimulantes locais da secreção de lágrimas e agentes antinflamatórios, que se somam a medidas cirúrgicas de suporte (Tabela 1). Medidas gerais podem também serem tomadas e incluem evitar medicamentos que exacerbam a secura do olho (por exemplo: anticolinérgicos, antihistamínicos e diuréticos) e irritantes como a fumaça de cigarros e poeira. Os médicos também recomendam manter um ambiente úmido, usar sobre-óculos protetores e fazer paradas regulares quando se está lendo.^[6]

Como terapia substitutiva, as lágrimas artificiais, como o hialuronato de sódio, podem propiciar alívio de sintomas subjetivos e objetivos^[6]. Muitas preparações que não necessitam de receita médica estão disponíveis, diferindo no seu conteúdo de preservantes e grau de viscosidade. Na presença destes,a aplicação de lágrimas artificiais por mais de 4 vezes por dia pode ser tóxica à superfície ocular. O uso freqüente pode também levar à remoção da camada mucosa, exacerbando a secura dos olhos. Pomadas lubrificantes e enxertos de metilcelulose podem durar mais que as lágrimas artificiais, mas devem ser restritos ao uso noturno, já que têm o potencial de embaçar a visão^[1]. Gotas de soro autólogo levam a uma melhora na secura ocular em diversos estudos pequenos, mas como seu preparo exige grande trabalho e sendo custoso, sua aplicação é restrita a casos selecionados^[6]. Para estimulação local, uma emulsão de ciclosporina A, nas concentrações de 0,05 a 0,40%, tem se mostrado benéfica como medida de resultados subjetivos e objetivos para o olho seco^[6]. Apesar de bastante disponíveis no Japão e Estados Unidos, estas preparações não são permitidas na Europa. O diquafosol tetrasódico é um análogo do nucleotídeo da uridina que promove secreção líquida e de mucina e restaura a integridade normal da superfície ocular agindo como um antagonista do receptor purinérgico P2Y (presente na superfície ocular e na conjuntiva). Apesar de estudos iniciais terem mostrado que o diquafosol 2% possui eficácia significante na melhora de parâmetros objetivos da secura ocular ^{[6, 8]}, este produto não está atualmente aprovado para o tratamento do olho seco.

O uso de agentes antinflamatórios locais, como os corticoesteróides e os antinflamatórios não esteroidais, parece ser de limitado valor no tratamento da secura ocular em pacientes com a SS^[6]. Finalmente, procedimentos cirúrgicos, que incluem os plugs puncionados e bombas lacrimais implantadas, são usados com sucesso como tratamentos complementares (Tabela 1). Os plugs puncionados são feitos tanto em silicone como em colágeno absorvível e têm mostrado melhora significativa em parâmetros objetivos e subjetivos de olhos secos. O grande retrocesso é a alta taxa de perda dos plugs^[6].

Tabela 1 - Tratamento das Manifestações Glandulares
da Síndrome de Sjögren Primária