Matéria

- Patologia Bucal
Sentido invertido

teste

Diversos laboratórios da indústria farmacêutica estão desenvolvendo novas drogas, para diferentes doenças, a partir da técnica de terapia gênica conhecida como oligodeoxinucleotídeo (ODN) reverso. A promissora técnica, no entanto, pode ser também uma importante ferramenta farmacológica para estudar os mecanismos da dor e descobrir novos alvos para o seu controle.

Essa foi a análise feita por Carlos Parada, professor do Instituto de Biologia da Universidade Estadual de Campinas (Unicamp), durante um workshop internacional em Julho que discutiu os mais recentes avanços e os principais desafios da pesquisa sobre os mecanismos moleculares e celulares ligados à dor e à analgesia.

O evento, promovido pelo Centro de Toxinologia Aplicada (CAT) – um dos Centros de Pesquisa, Inovação e Difusão (CEPID) da FAPESP –, foi coordenado por Yara Cury, pesquisadora do Instituto Butantan, e por Sergio Henrique Ferreira, da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP) da Universidade de São Paulo (USP).

De acordo com Parada, a terapia gênica ODN reverso consiste na utilização de uma pequena sequência de cadeias simples de DNA – os oligonucleotídeos, que têm cerca de 20 pares de bases apenas – para inibir a transdução de uma proteína-alvo que esteja ligada a uma determinada doença.

“Os oligonucleotídeos ligam-se ao RNA mensageiro e, quando isso acontece, eles ativam a RNAse-H, uma enzima presente no núcleo da célula, que destrói esse RNA mensageiro, impedindo que a célula produza determinadas proteínas ao bloquear sua codificação”, disse Parada à Agência FAPESP.

Quando se sabe que a sequência genética de um gene específico causa uma determinada doença, é possível sintetizar uma fita de DNA que se ligue ao RNA mensageiro produzido por aquele gene e desativá-lo, “desligando” o gene. O oligonucleotídeo sintetizado é chamado de “reverso” porque sua sequência de bases é invertida em relação à do RNA mensageiro do gene.

Desde que foi desenvolvida há cerca de 30 anos, segundo Parada, a técnica vem sendo considerada uma importante alternativa para bloquear proteínas importantes para doenças até agora incuráveis, como diversos tipos de câncer e diabetes.

Não existem no mercado substâncias convencionais capazes de bloquear as proteínas essenciais para certos tipos de doenças. “A ODN reverso oferece a chance de se construir infinitas possibilidades de interrupção da produção de qualquer proteína, por isso abre uma perspectiva tão promissora para o desenvolvimento de drogas eficientes para algumas das doenças que mais preocupam a humanidade”, disse.

No entanto, segundo Parada, ainda há poucos estudos voltados para a utilização da técnica no desenvolvimento de drogas dirigidas às proteínas envolvidas com a dor crônica e a hiperalgesia inflamatória. De acordo com ele, há cerca de 35 drogas em fase 2 de desenvolvimento com a ODN reverso, mas a maioria delas tem foco em câncer e na diminuição da produção de colesterol ruim, visando pacientes com problemas cardiovasculares.

“No caso da dor, a técnica não é tão priorizada pelas empresas interessadas no uso de ODN reverso. Ainda assim, a técnica apresenta algumas vantagens no uso do controle da dor, porque o sistema nervoso não possui em seus fluidos grandes quantidades das enzimas que digerem o DNA reverso”.

Até chegar à célula-alvo, segundo Parada, a droga passa por vários fluidos que são carregados de enzimas que destroem os nucleotídeos. Para que o custo-benefício do desenvolvimento do fármaco seja vantajoso, de acordo com ele, a droga precisa ter biodisponibilidade oral, a fim de evitar a destruição dos ODN reversos.

“Embora tenha uma farmacologia interessante, a ODN reverso passa pelos mesmos problemas dos medicamentos convencionais, porque é preciso modificá-la quimicamente, de forma que ela fique protegida das enzimas. Essa proteção química gera um grande problema na hora de transformar os protótipos em drogas efetivas”, disse.

Enquanto não supera gargalos para se tornar uma ferramenta
para o desenvolvimento efetivo de novas drogas,
a técnica conhecida como ODN reverso é usada para avançar o
conhecimento sobre os mecanismos da dor, diz professor da Unicamp

A limitação para os resultados farmacêuticos, no entanto, não desanima os cientistas, segundo Parada. Em primeiro lugar porque, apesar de tudo, a técnica pode ser aplicada a qualquer proteína. Em segundo lugar porque já é uma realidade como ferramenta para o estudo sobre os mecanismos da dor.

“Nossa prioridade consiste em detectar alvos interessantes. Não adianta diminuirmos a produção de determinada proteína para diminuir a dor crônica se essa proteína é importante para outras coisas no organismo. É preciso um foco muito preciso e trabalhamos na busca de uma proteína que seja importante para o problema-alvo, mas não para a homeostasia do organismo de modo geral”, disse.

Embora não trabalhem diretamente com o desenvolvimento de ODN reverso como droga, nessa linha de investigação, segundo Parada, os cientistas de seu grupo avançam continuamente o conhecimento sobre os mecanismos moleculares da dor.

“Nós desenhamos o nosso ODN reverso e analisamos, a partir dele, se uma determinada proteína é importante ou não para a dor – sem depender da existência de drogas ou inibidores convencionais que possam inibir aquela proteína. Usamos a ODN reverso como uma ferramenta importante para entender o mecanismo de dor e da analgesia. No futuro, esses resultados poderão ser utilizados como um alvo para o desenvolvimento de ODN reversos modificados”, disse.

Quando forem aprovados ODN reversos de terceira e quarta gerações, cuja modificação molecular não deverá apresentar problemas, os cientistas abrirão uma perspectiva promissora para estabelecer uma plataforma farmacêutica de desenvolvimento de novos medicamentos, segundo Parada.

“Enquanto nos ajuda a acumular conhecimento, a tecnologia de ODN reverso deve ser vista como uma nova farmacologia muito promissora. Quando uma das drogas for aprovada, inúmeras outras se seguirão, pois o gargalo da modificação terá sido desfeito”, declarou.

Parada coordena atualmente três projetos de pesquisa apoiados pela FAPESP na modalidade Auxílio – Regular: Papel dos receptores de dopamina do núcleo accumbens na hiperalgesia, Mecanismos de ação anti-hiperalgésica e antinociceptiva do agonista opioide mu no tecido periférico e Mecanismos pró-inflamatórios envolvidos na ativação dos receptores p2x3 pelo atp endógeno.

Fonte: Agência FAPESP

Diversos laboratórios da indústria farmacêutica estão desenvolvendo novas drogas, para diferentes doenças, a partir da técnica de terapia gênica conhecida como oligodeoxinucleotídeo (ODN) reverso. A promissora técnica, no entanto, pode ser também uma importante ferramenta farmacológica para estudar os mecanismos da dor e descobrir novos alvos para o seu controle.

Essa foi a análise feita por Carlos Parada, professor do Instituto de Biologia da Universidade Estadual de Campinas (Unicamp), durante um workshop internacional em Julho que discutiu os mais recentes avanços e os principais desafios da pesquisa sobre os mecanismos moleculares e celulares ligados à dor e à analgesia.

O evento, promovido pelo Centro de Toxinologia Aplicada (CAT) – um dos Centros de Pesquisa, Inovação e Difusão (CEPID) da FAPESP –, foi coordenado por Yara Cury, pesquisadora do Instituto Butantan, e por Sergio Henrique Ferreira, da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP) da Universidade de São Paulo (USP).

De acordo com Parada, a terapia gênica ODN reverso consiste na utilização de uma pequena sequência de cadeias simples de DNA – os oligonucleotídeos, que têm cerca de 20 pares de bases apenas – para inibir a transdução de uma proteína-alvo que esteja ligada a uma determinada doença.

“Os oligonucleotídeos ligam-se ao RNA mensageiro e, quando isso acontece, eles ativam a RNAse-H, uma enzima presente no núcleo da célula, que destrói esse RNA mensageiro, impedindo que a célula produza determinadas proteínas ao bloquear sua codificação”, disse Parada à Agência FAPESP.

Quando se sabe que a sequência genética de um gene específico causa uma determinada doença, é possível sintetizar uma fita de DNA que se ligue ao RNA mensageiro produzido por aquele gene e desativá-lo, “desligando” o gene. O oligonucleotídeo sintetizado é chamado de “reverso” porque sua sequência de bases é invertida em relação à do RNA mensageiro do gene.

Desde que foi desenvolvida há cerca de 30 anos, segundo Parada, a técnica vem sendo considerada uma importante alternativa para bloquear proteínas importantes para doenças até agora incuráveis, como diversos tipos de câncer e diabetes.

Não existem no mercado substâncias convencionais capazes de bloquear as proteínas essenciais para certos tipos de doenças. “A ODN reverso oferece a chance de se construir infinitas possibilidades de interrupção da produção de qualquer proteína, por isso abre uma perspectiva tão promissora para o desenvolvimento de drogas eficientes para algumas das doenças que mais preocupam a humanidade”, disse.

No entanto, segundo Parada, ainda há poucos estudos voltados para a utilização da técnica no desenvolvimento de drogas dirigidas às proteínas envolvidas com a dor crônica e a hiperalgesia inflamatória. De acordo com ele, há cerca de 35 drogas em fase 2 de desenvolvimento com a ODN reverso, mas a maioria delas tem foco em câncer e na diminuição da produção de colesterol ruim, visando pacientes com problemas cardiovasculares.

“No caso da dor, a técnica não é tão priorizada pelas empresas interessadas no uso de ODN reverso. Ainda assim, a técnica apresenta algumas vantagens no uso do controle da dor, porque o sistema nervoso não possui em seus fluidos grandes quantidades das enzimas que digerem o DNA reverso”.

Até chegar à célula-alvo, segundo Parada, a droga passa por vários fluidos que são carregados de enzimas que destroem os nucleotídeos. Para que o custo-benefício do desenvolvimento do fármaco seja vantajoso, de acordo com ele, a droga precisa ter biodisponibilidade oral, a fim de evitar a destruição dos ODN reversos.

“Embora tenha uma farmacologia interessante, a ODN reverso passa pelos mesmos problemas dos medicamentos convencionais, porque é preciso modificá-la quimicamente, de forma que ela fique protegida das enzimas. Essa proteção química gera um grande problema na hora de transformar os protótipos em drogas efetivas”, disse.

Enquanto não supera gargalos para se tornar uma ferramenta
para o desenvolvimento efetivo de novas drogas,
a técnica conhecida como ODN reverso é usada para avançar o
conhecimento sobre os mecanismos da dor, diz professor da Unicamp

A limitação para os resultados farmacêuticos, no entanto, não desanima os cientistas, segundo Parada. Em primeiro lugar porque, apesar de tudo, a técnica pode ser aplicada a qualquer proteína. Em segundo lugar porque já é uma realidade como ferramenta para o estudo sobre os mecanismos da dor.

“Nossa prioridade consiste em detectar alvos interessantes. Não adianta diminuirmos a produção de determinada proteína para diminuir a dor crônica se essa proteína é importante para outras coisas no organismo. É preciso um foco muito preciso e trabalhamos na busca de uma proteína que seja importante para o problema-alvo, mas não para a homeostasia do organismo de modo geral”, disse.

Embora não trabalhem diretamente com o desenvolvimento de ODN reverso como droga, nessa linha de investigação, segundo Parada, os cientistas de seu grupo avançam continuamente o conhecimento sobre os mecanismos moleculares da dor.

“Nós desenhamos o nosso ODN reverso e analisamos, a partir dele, se uma determinada proteína é importante ou não para a dor – sem depender da existência de drogas ou inibidores convencionais que possam inibir aquela proteína. Usamos a ODN reverso como uma ferramenta importante para entender o mecanismo de dor e da analgesia. No futuro, esses resultados poderão ser utilizados como um alvo para o desenvolvimento de ODN reversos modificados”, disse.

Quando forem aprovados ODN reversos de terceira e quarta gerações, cuja modificação molecular não deverá apresentar problemas, os cientistas abrirão uma perspectiva promissora para estabelecer uma plataforma farmacêutica de desenvolvimento de novos medicamentos, segundo Parada.

“Enquanto nos ajuda a acumular conhecimento, a tecnologia de ODN reverso deve ser vista como uma nova farmacologia muito promissora. Quando uma das drogas for aprovada, inúmeras outras se seguirão, pois o gargalo da modificação terá sido desfeito”, declarou.

Parada coordena atualmente três projetos de pesquisa apoiados pela FAPESP na modalidade Auxílio – Regular: Papel dos receptores de dopamina do núcleo accumbens na hiperalgesia, Mecanismos de ação anti-hiperalgésica e antinociceptiva do agonista opioide mu no tecido periférico e Mecanismos pró-inflamatórios envolvidos na ativação dos receptores p2x3 pelo atp endógeno.

Fonte: Agência FAPESP